Le Lancet rétracte, 12 ans après, une étude sur le lien entre le vaccin ROR et l'autisme

LE POINT.FR

L'événement est exceptionnel : la célèbre revue médicale britannique The Lancet a annoncé hier la rétractation d'un article publié en 1998 qui faisait un lien entre le vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) et des troubles autistiques liés à une maladie inflammatoire de l'intestin. Cette décision survient quelques jours après qu'une instance disciplinaire du General Medical Council (l'équivalent de l'Ordre des médecins) a confirmé que les travaux du Dr Andrew Wakefield étaient non éthiques, "malhonnêtes" et "irresponsables".

Ce sujet avait suscité de très nombreuses polémiques et entraîné une baisse de la vaccination ROR au Royaume-Uni.

En 1998, alors qu'il existait déjà un débat sur l'innocuité du vaccin ROR, le Lancet publiait cette étude décrivant douze enfants qui avaient présenté une inflammation intestinale ressemblant à une maladie inflammatoire de l'intestin, ainsi que des troubles du comportement qui ressemblaient dans la majorité des cas à un autisme. Un lien temporel avec la vaccination ROR avait été alors rapporté chez huit enfants ; pour un autre cas, il avait été fait un lien avec la rougeole ; les trois autres cas avaient aussi été vaccinés, mais un peu plus anciennement. Les chercheurs soulignaient alors le fait que le lien entre la vaccination et ces troubles intestinaux et comportementaux n'était pas certain mais le suggéraient fortement.

Cet article, publié alors qu'il y avait déjà à l'époque une polémique outre-Manche sur le vaccin contre la rougeole - qui portait au départ sur un risque de maladie inflammatoire de l'intestin, la maladie de Crohn -, a entraîné de façon durable une baisse significative de la vaccination ROR au Royaume-Uni, ce qui a été associé à une résurgence de la rougeole.

Dès 2004, pourtant, un journaliste avait mis en évidence plusieurs mensonges dans cet article et découvert que, contrairement à ce qu'affirmaient les auteurs, l'étude n'avait pas obtenu d'avis favorable d'un comité d'éthique. Néanmoins, à l'époque, le Lancet avait rejeté les informations du journaliste et refusé de se rétracter. C'est maintenant chose faite. Les spécialistes espèrent que cette décision aidera à rétablir la confiance dans cet important vaccin et l'intégrité de la littérature scientifique.

12 ans pour retirer une étude manifestement pourrie, comme le journaliste d'investigation Brian Deer l'avait révélé en 2004. Le Lancet a beaucoup perdu de sa réputation dans cette histoire. Le comité de lecture de cette revue prestigieuse sommeillait, sans doute. A moins qu'il n'ait jugé politiquement correct de laisser s'exprimer les adeptes de l'anti-vaccination dans le Lancet, pour ne pas être accusé de partialité.

Le nombre de décès dus à la rougeole a baissé de 60% en six ans, selon l'OMS

LONDRES (AP) - Le nombre de décès dus à la rougeole dans le monde a baissé de 60% entre 1999 et 2005, selon une étude publiée vendredi par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), qui évoque une "victoire historique".

Dans cette période, près de 7,5 millions d'enfants en danger de mort ont été sauvés grâce à l'intensification des campagnes d'immunisation, annonce l'OMS, et plus de 360 millions d'enfants âgés de 9 mois à 15 ans ont été vaccinés.

La rougeole fait partie des maladies les plus infectieuses au monde. Ne posant pour ainsi dire plus de problèmes de santé publique dans le monde développé, la rougeole peut présenter un taux de mortalité de jusqu'à 30% des enfants infectés dans les pays pauvres.

"C'est une victoire historique pour la santé publique globale", a déclaré le Dr. Margaret Chan, directrice générale de l'OMS. L'objectif de réduire de 50% le taux de mortalité entre 1999 et 2005 a de fait été dépassé de 10 points. Sur le continent africain, la réduction du taux de mortalité s'élève à 75%.

L'étude publiée par des scientifiques de l'OMS dans la revue médicale "The Lancet" précise que le nombre de décès est passé de 873.000 en 1999 à 345.000 en 2005.

Selon le Dr. Julie Gerberding, directrice des Centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies, ce succès a encouragé l'OMS à hausser la barre pour son prochain objectif dans la lutte contre la rougeole, à savoir une réduction de 90% des décès d'ici 2010.

Selon l'OMS, cette nouvelle phase devrait coûter environ 500 millions de dollars (387 millions d'euros). Les donateurs se sont déjà engagés à hauteur de 150 millions de dollars (116 millions d'euros).

Encore un succès que l'on doit à la prévention (comprenez, le vaccin ROR). Il a été obtenu en dépit des rumeurs alarmistes et sans fondement lancées par les anti-vaccinations suite à l'étude bâclée du Dr Wakefield en 1998 et qui a entraîné une baisse de la couverture vaccinale dans plusieurs pays européens.

Etudes cliniques : les critères de jugement

Ces dernières années, nous avons pu observer une recrudescence des attaques contre les vaccinations (ROR, Hépatite B, etc.). Certaines de ces attaques utilisent des études cliniques alarmistes publiées dans des journaux scientifiques. Une étude clinique permet de tester un produit, un médicament, un aliment, un facteur environnemental etc., sur une population donnée, généralement pour en mesurer l’influence sur une pathologie.
Il est bon de rappeler quelques ‘évidences’ :
a) les scientifiques peuvent se tromper. Il n’est pas rare qu’une publication soit suivie d’une rétractation des auteurs.
b) certains journaux scientifiques sont moins cotés que d’autres : les meilleurs possèdent un comité de lecture constitué de scientifiques compétents qui relisent les articles et émettent leur avis avant toute publication (on parle de peer-reviewed journal). D’autres ne possèdent aucun comité de lecture.
c) certaines études cliniques présentent des défauts de conception scientifique. Ces failles sont assez facilement repérables, même par des non-initiés car les informations nécessaires figurent obligatoirement dans le résumé de l’étude qui est généralement publié en tête d’article. Nous allons détailler quelques-unes de ces failles dans la suite de cet article.
d) Enfin, certaines études cliniques sont financées par des groupes ayant un intérêt, généralement financier (groupe industriel) ou idéologique (groupe politique, sectaire). C’est parfois plus difficile à savoir, car certains auteurs restent discrets sur leurs sources de financement. Ce conflit d’intérêt (entre l’intégrité scientifique sur le résultat et la partialité du financeur) peut conduire un auteur à favoriser, même inconsciemment, un résultat plutôt qu’un autre. Généralement, cela suffit pour qu’un journal scientifique sérieux refuse la publication, s’il est averti de ce conflit d’intérêt.
Il suffit qu’une étude clinique présente un des problèmes mentionnés ci-dessus pour qu’elle soit mise en doute par la communauté scientifique, comme une preuve douteuse doit être rejetée par un jury.

Voici quelques-unes des failles les plus courantes du type mentionné au paragraphe c ci-dessus :
1) une étude statistique doit porter sur un nombre suffisant de cas. Il est difficile d’être plus précis sans savoir le phénomène sur lequel porte l’étude, mais typiquement cela se compte en centaines de personnes plutôt qu’en dizaines, pour pouvoir obtenir une significativité du résultat. Plus l’effet à démontrer est faible ou proche de l’effet placebo, plus il faudra augmenter le nombre de personnes participant à l’étude. La taille du groupe est généralement indiquée dans le résumé. Pour s’affranchir de ce problème on peut regrouper plusieurs études similaires en une seule méta-analyse, dont les résultats seront plus fiables. Néanmoins, une méta-analyse n’est pas une panacée pour faire du bon avec du mauvais (une méta-analyse fondée sur de mauvaises études ne fournira pas un bon résultat pour autant).
2) une étude doit comporter un groupe de contrôle (controlled study) qui indiquera quelles sont les valeurs ‘normales’ pour une population considérée. Ce groupe ne subit pas de traitement particulier et ses résultats sont comparés avec ceux du groupe traité. Chaque groupe doit avoir une taille suffisante pour valider un résultat statistique crédible.
3) une étude doit être conduite en double aveugle, dans la mesure du possible. Dans une étude en double aveugle (double-blind study), les intervenants ignorent les informations qui pourraient influencer les sujets et les sujets ignorent s’ils font partie du groupe de contrôle ou du groupe étudié. Par exemple, les médecins ignoreront quels patients ont reçu un médicament et quels autres ont reçu la pilule sucrée.
4) La répartition dans les différents groupes doit être effectuée de façon aléatoire (randomized test), sans connaissance des intervenants. Seul le statisticien de l’étude pourra reconstituer le puzzle en fin d’étude, sachant qui appartenait à quel groupe, ce qui assure l’objectivité de chacun.
5) les patients étant influençables par suggestion, on obtient parfois un effet placebo en donnant un faux médicament (généralement une pilule sucrée) en lieu et place d’un médicament faisant partie de l’étude. On peut alors mesurer l’effet placebo sur le groupe qui a reçu la pilule sucrée par rapport à celui qui n’a rien reçu. On parle d’étude « contre placebo ». Un médicament efficace doit obtenir un score significativement meilleur que le placebo, sans quoi il n’a aucune valeur thérapeutique. Remarque : l’effet placebo varie en fonction de plusieurs facteurs, dont le type de pathologie, l’environnement médical, le pouvoir de conviction des intervenants, etc. Il faut donc refaire l’étalonnage du placebo pour chaque nouvelle étude car il est très difficile de chiffrer l’effet placebo de façon universelle. Il faut également s’assurer que le traitement placebo ne peut pas être distingué du traitement réel par les patients ou les intervenants, sous peine d’invalider le double-aveugle.
6) Une étude statistique ne peut seule mesurer une causalité, sauf dans des cas très simplistes, qui n’existent virtuellement pas en médecine. Elles ne peuvent mesurer qu’une corrélation (voir l’éditorial du numéro de mars 2005 de Sens Commun).

En résumé, une bonne étude clinique portera sur un groupe de quelques centaines de personnes (selon les besoins statistiques), aura un groupe de contrôle (controlled study), sera conduite en double-aveugle (double-blind), ‘randomisée’ (randomized) et comparée à un placebo.

Résumé de l’étude Wakefield :

Summary

Background We investigated a consecutive series of children with chronic enterocolitis and regressive developmental disorder.

Methods 12 children (mean age 6 years [range 3-10], 11 boys) were referred to a paediatric gastroenterology unit with a history of normal development followed by loss of acquired skills, including language, together with diarrhoea and abdominal pain. Children underwent gastroenterological, neurological, and developmental assessment and review of developmental records.
Ileocolonoscopy and biopsy sampling, magnetic-resonance imaging (MRI), electroencephalography (EEG), and lumbar puncture were done under sedation.
Barium follow-through radiography was done where possible. Biochemical, haematological, and immunological profiles were examined.

Findings
Onset of behavioural symptoms was associated, by the parents, with measles, mumps, and rubella vaccination in eight of the 12 children, with measles infection in one child, and otitis media in another. All 12 children had intestinal abnormalities, ranging from lymphoid nodular hyperplasia to aphthoid ulceration. Histology showed patchy chronic inflammation in the colon in 11 children and reactive ileal lymphoid hyperplasia in seven, but no granulomas.
Behavioural disorders included autism (nine), disintegrative psychosis (one), and possible postviral or vaccinal encephalitis (two). There were no focal neurological abnormalities and MRI and EEG tests were normal. Abnormal laboratory results were significantly raised urinary methylmalonic acid compared with age-matched controls (p=0·003), low haemoglobin in four children, and a low serum IgA in four children.

Interpretation We identified associated gastrointestinal disease and developmental regression in a group of previously normal children, which was generally associated in time with possible environmental triggers.

Lancet 1998; 351: 637-41*

On constate l’absence de groupe de contrôle, l’absence de double-aveugle, le faible nombre de cas étudiés (12) et une association faite a priori avec la vaccination par les parents, donc par un raisonnement erroné de type « sophisme post hoc » (« c’est arrivé après, donc ça a été causé par… »).
Le Lancet est néanmoins un journal médical très réputé. Suite aux études qui ont invalidé les affirmations de l’étude Wakefield et la révélation d’un conflit d’intérêt (Wakefield était payé par des parents d’enfants autistes, pour une deuxième étude qui incluait des patients de la première, en vue d’une action en justice), le Lancet a présenté ses excuses. Les co-auteurs de l’étude se sont rétractés en exprimant leurs regrets pour les effets négatifs de la panique injustifiée soulevée au nom de leur étude, qui a provoqué une baisse spectaculaire de la couverture vaccinale, avec pour conséquence une épidémie de rougeole au Royaume Uni, de rubéole aux Pays-Bas.

Résumé de l’étude danoise ayant contredit les affirmations de l’étude Wakefield :

Reference

KM Madsen et al. A population-based study of measles, mumps and rubella vaccination and autism. New England Journal of Medicine 2002 347: 1477-1482.

Study
This was a retrospective study of all children born in Denmark between January 1991 to December 1998. In Denmark, a system of unique personal identification numbers, linked to vaccination registers and linked information about the diagnosis of autism makes almost complete follow up possible. A record review of 40 children with autism by a consultant in child psychiatry confirmed that 92% of children met operational criteria for autism.
The national Danish vaccination program recommends first vaccination a 15 months and again at 12 years.

Results
There were 440,655 children vaccinated, and 96,648 children who were unvaccinated. The mean age of vaccination was 17 months, and 99% of children vaccinated had their first vaccination before they were three years of age. The proportion of vaccinated boys and girls was the same, at 82%.
Table 1 shows the number and percent of children who developed autism or autistic spectrum disorders.

Table 1: Autism and MMR vaccination in Denmark

	Vaccinated	Unvaccinated
Total	440,655	96,648
Number with autism	263	53
Percent with autism	0.060	0.055
Number with autistic spectrum disorder	345	77
Percent with autistic spectrum disorder	0.078	0.080

Using person-years of exposure, there was no statistically significant difference between vaccinated and unvaccinated children for autism (relative risk 0.9, 95% confidence interval 0.7 to 1.2) or autistic spectrum disorders (relative risk 0.8, 0.7 to 1.1). There was no association between development of autism and age at vaccination (95% before two years of age) or the interval between vaccination and development of autism with no clustering at any particular time.

Groupe de 440665 enfants vaccinés, groupe de contrôle de 94648 enfants non vaccinés, pas de sélection des enfants inclus dans l’étude (tous les enfants nés de 1991 à 1998). Comme il s’agit d’une étude rétrospective, le double-aveugle n’a pas de sens (impossible de remonter dans le temps pour influencer les patients). Le New England Journal of Medicine est également un journal très coté. Son impact factor, une mesure de son influence dans les milieux scientifiques, est de 29,065 contre 13,251 pour le Lancet, en 2001.
Le résultat de l’étude montre l’absence totale de différence statistiquement significative entre les deux groupes, donc l’absence d’influence du MMR sur l’autisme.

Références :
Site Pseudo-médecines de Jean Brissonnet.
Dictionnaire Sceptique : Étude avec groupe de contrôle, tests en double aveugle et randomisés.
Enquête du Sunday Times et Regrets du Lancet
Etude danoise

Lingering fears of MMR-autism link dispelled

Ian Sample, science correspondent
The Guardian
Any remaining concern over a link between autism and MMR has been dispelled by a new study that found withdrawing the vaccine did nothing to slow the rise in children diagnosed with the condition.
Fears that the triple vaccine for measles, mumps and rubella could cause autism were first raised in 1998 by a gastroenterologist, Andrew Wakefield, but his research has been largely discredited.
Parental concern over the vaccine did cause a slump in its uptake, which has fallen to 60% in some parts of Britain, prompting health officials to draw up contingency plans to combat a possible measles epidemic.
Scientists have examined rates of autism among children in Japan, where the MMR vaccine was withdrawn in 1993. They found that the number of children with autism continued to rise after the MMR vaccine was replaced with single-shot vaccines.
During the study, the medical records of 31,426 children in the city of Yokohama were checked. Before the vaccine was withdrawn, between 48 and 86 children per 10,000 were diagnosed as autistic. After the vaccine was withdrawn, 97 to 161 children per 10,000 were diagnosed with the condition.
The vaccine "cannot have caused autism in the many children with autism spectrum disorders in Japan who were born and grew up in the era when MMR was not available", the study's lead scientist, Dr Hideo Honda of the Yokohama rehabilitation centre concludes in the Journal of Child Psychology and Psychiatry. The study, which is reported in today's New Scientist, was carried out with a team at the Institute of Psychiatry in London.
Despite the controversy that surrounded MMR after the publication of Dr Wakefield's research in the Lancet medical journal, no epidemiological study has found a link between MMR and autism. Japan withdrew its version of the vaccine after reports that the mumps component was causing meningitis. A new version is to be introduced shortly.
Scientists and health officials welcomed the new study yesterday, saying it added to a large body of evidence that showed there was no link between autism and MMR.
"Parents should take this as further reassurance that this is an effective vaccine that does not cause autism," said Dr David Baxter of the Greater Manchester Health Protection Unit. "Reading about MMR, it's easy for parents to think that the community was even-divided over this issue, but you could count on the fingers of one hand the number of people who suspected a link between MMR and autism."
Computer models used by the Health Protection Agency have suggested that the poor uptake of MMR could make an outbreak of measles in London imminent, followed by countrywide incidence. The agency estimates that about 300,000 children of primary school age and below in London are now susceptible.
Professor Patrick Bolton, an autism expert at the Institute of Psychiatry who was not involved in the research, said: "This is the only study where it has been possible to look at what the impact of withdrawing the vaccine is on the prevalence of autism.
"All the previous studies have been making the case that with the introduction of the vaccine, there's been an increase in autism, but if the vaccine is really the cause, you'd expect that on its withdrawal the rates should reduce. The fact that they've continued to rise is really further evidence that MMR isn't causing it."
Scientists are still trying to work out what factors are behind the rising cases of autism.
"We know some of it is genetic, but so far a particular environmental factor that is responsible for autism has not been identified," Prof Bolton said.

Clouons donc définitivement le cercueil de cette croyance sans fondement. Il n’y a pas de relation causale entre la vaccination ROR et l’augmentation des cas d’autisme. Les cas d’autisme ont continué d’augmenter malgré le retrait du vaccin au Japon en 1993. Il est intéressant de constater que le consensus scientifique n’a pas varié, seule une poignée ayant suspecté le vaccin ROR. Pourtant la presse s’est fait largement l’écho des théories de cette poignée d’individus, donnant l’impression d’une communauté scientifique divisée.